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SGLT2抑制剂还能给人类带来多少惊喜?

来源: | 2020-09-15 18:15:25 | 人气:

导读:近年来,全球新药开发进程提速,无论是数量还是质量,都在努力的满足着当前尚未满足的临床需求。在慢性代谢性疾病领域,糖尿病一直是困扰人类的重大难题之一,针对于此,全球的新药开发

近年来,全球新药开发进程提速,无论是数量还是质量,都在努力的满足着当前尚未满足的临床需求。

在慢性代谢性疾病领域,糖尿病一直是困扰人类的重大难题之一,针对于此,全球的新药开发尤为火热,尤其是SGLT2~列净类药物,已上市多个品种。而令人更加惊喜的是,列净类药物所带来的其他临床获益,仍在层出不穷!

1、糖尿病流行病学及药物开发概况

2019年,国际糖尿病联盟(IDF)报道:全球约4.63亿成年人患糖尿病,预计到2045年糖尿病患者可能达到7亿;其中,糖尿病患者中以2型糖尿病患者为主,占比超过90%。

当前新药开发主要集中于SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、AMPK激动剂、GCGr拮抗剂、GK激动剂、GPRII9激动剂、11β-HSD1抑制药,等等。其中,SGLT2抑制剂一直给药物开发者带来惊喜,且受业界关注非常高!

图1.1 国际糖尿病联盟(IDF)/数据公告

(图片来源:https://diabetesatlas.org/en/sections/worldwide-toll-of-diabetes.html)

2、1835年~SGLT2抑制剂的发现

1835年,从苹果树根中发现了非选择性SGLT抑制剂根皮苷,后进一步发现了SGLT蛋白在肾小管介导的葡萄糖重吸收的生理特性。

在正常生理状态下,机体肾小球每天滤过的葡萄糖约180g,肾小球滤过的葡萄糖在近曲小管中几乎被完全重吸收,其中SGLT2参与了肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收,其余10%由SGLT1完成。

SGLT2抑制剂通过选择性抑制SGLT2对葡萄糖的重吸收,降低肾糖阈,增加尿糖排泄,其作用机制独立于胰岛素对血糖的调控作用,不受人体胰岛β细胞的分泌功能以及机体胰岛素抵抗影响。

图2.1 SGLT2调节的葡萄糖重吸收

(图片来源:doi: 10.1016/j.ejps.2016.08.025)

3、已上市的SGLT~2抑制剂类药物

截至目前,全球已上市多个SGLT2抑制剂,分别为达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、艾格列净、托格列净、鲁格列净;国内目前已上市多个SGLT2抑制剂,有达格列净、卡格列净、恩格列净、艾格列净4种。

达格列净(Dapagliflozin)

达格列净,开发公司为阿利斯康&百时美施贵宝,该药可用作2型糖尿病成人患者控制血糖水平的辅助药物,也可单独用于对二甲双胍不耐受的患者。2012年11月获EMA批准上市;而美国地区,该品种经历了拒绝上市、补充数据再申请,终于2014年1月获FDA批准上市,为FDA批准的第2个SGLT-2抑制剂。

研究指出,无论对于初治还是使用其他口服降糖药或胰岛素未能达标的2型糖尿病患者,使用(加用)达格列净后,空腹血糖、HbA1C与体质量均较基线有显著下降,且低血糖风险未增加。常见不良反应有泌尿生殖系统感染、鼻咽炎、多尿、血脂异常、背痛等。PS:SGLT2抑制剂的使用对肾功有一定要求。

卡格列净(Canagliflozin)

卡格列净,开发公司为杨森制药,2013年3月获FDA批准上市,为FDA批准的首个SGLT-2抑制剂;用于治疗成人2型糖尿病,可以单独用药,也可与二甲双胍、磺酰脲类、吡格列酮以及胰岛素等联合用药。卡格列净除抑制SGLT-2外,对SGLT-1亦有抑制作用,可一定程度降低餐后血糖。降糖作用具有浓度依赖性。研究指出,卡格列净可通过减少脂肪组织进而减重,并可轻度降低患者血压。不良反应最常见为泌尿生殖道感染,还可见多尿、少数老年患者的体位性低血压、头晕等。

恩格列净(Empagliflozin)

恩格列净,开发公司为勃林格殷格翰&礼来,2014年EMA及FDA先后批准恩格列净上市,无论单药或与其他降糖药物联用,恩格列净均可不同程度的降低患者的空腹血糖、餐后血糖及HbA1c。同样,恩格列净亦对患者的体重及血压有正面作用。相较达格列净而言,恩格列净对肾功能的要求更低。常见不良反应有泌尿生殖道感染、多尿、鼻咽炎等。

伊格列净(Ipragliflozin)

伊格列净L-脯氨酸,由安斯泰来、日本寿制药公司及默沙东联合开发,2014年1月获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市,由上述三家公司在日本上市销售;临床用于II型/I型糖尿病的治疗。

艾格列净(Ertugliflozin)

艾格列净,开发公司为勃林格殷格翰&礼来,用于治疗2型糖尿病,是强效、选择性SGLT-2抑制剂。2014年3月EMA批准该药上市,可单独给药也可以与其他降糖药物合并使用。艾格列净在临床试验中展现出了良好的疗效和安全性,已公布的两项3期临床试验数据显示:与安慰剂对照组相比,无论是和二甲双胍联用,还是和Januvia(sitagliptin)联用,ertugliflozin都能显著降低患者的糖化血红蛋白(HbA1c)水平。

托格列净(Tofogliflozin)

托格列净,开发公司为中外制药,用于2型糖尿病的治疗,2014年5月在日本获得批准上市,这种新型SGLT2抑制剂的优势在于药物的选择性更高,可单独用于治疗2型糖尿病或与其他抗糖尿病药物联合应用。

鲁格列净(Luseogliflozin)

鲁格列净,开发公司为诺华,2014年5月在日本批准上市。临床结果显示,在降糖疗效方面鲁格列净组2型糖尿病患者糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖、体重控制优于安慰剂(P<0.05);在安全性方面,鲁格列净组低血糖、肾脏不良事件、容量耗损发生率与安慰剂组比较差异无统计学意义,但可能增加尿频风险。

图3.1 已上市SGLT2/列净类药物~结构改造部位

(图片来源:doi: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111773.)

4、SGLT2抑制剂的其他效果

虽然SGLT2抑制剂的降糖效果显著,但所带来的更多希望,是源于这类药物其他临床方面的获益,关注度最大的为“心衰”、“减重”、“肾衰”。

心衰~多年已无新药上市!为什么会对心衰关注度很大呢?还记得罗格列酮这个品种吗?由于该降糖药可增加心衰或心血管死亡风险而在美国市场退市,FDA也开启了强制新型降糖药物进行心血管研究~即CVOTs。而SGLT2抑制剂在心血管获益方面获得了非常好的临床表现,如达格列净、卡格列净、恩格列净,对于心衰适应症的临床研究均处于临床III期;近期发表于《新英格兰杂志》上的文章报道:恩格列净可将心血管死亡事件或因心衰而住院的相对风险显著降低25%。而反观心衰适应症,已多年未有新药上市!

减重~同样需要新药上市!自2012年第一个SGLT2抑制剂~达格列净上市以来,这类药物减重效果的荟萃分析即相继发表:如卡格列净(300mg规格)26周临床试验可减重近2.5公斤,52周则更加明显。不过,对于稳定减重的治疗效果还需进一步评价,是否呈剂量依赖同样尚未有明确结果。

肾脏保护。通过大量的临床随机对照研究发现,SGLT2抑制剂表现出了明显的肾脏保护作用;并通过多种途径发挥肾脏长期的保护,目前广泛被认可的作用机制和假说包括:通过降糖作用保护肾脏、改善血液动力学、降血压、降尿酸、改善肾脏缺氧、改善血脂异常、抑制肾脏中钠氢交换蛋白,等等。

图4.1 SGLT2抑制剂对更方面的获益情况

(图片来源:https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2020.02.004)

5、国内SGLT2抑制剂的新药开发统计

国内对于SGLT2抑制剂的开发,也有多个品种进入临床,且最高阶段已有III期品种江苏恒瑞的恒格列净、山东轩竹医药的加格列净、广东东阳光的荣格列净。

前不久,恒瑞公示了恒格列净第20个临床试验方案,已有3个不同的用药方案进入临床;山东轩竹医药开发的加格列净,是继依格列汀(DPP-4抑制剂)之后四环/轩竹医药开发的第2个降糖药物;而东阳光的荣格列净,也于前不久公示了其IIIa期临床试验,旨在评价荣格列净在单纯饮食和运动治疗且血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的疗效。

除上述III期品种,国内药企开发的SGLT2抑制剂还有处于临床II期的泰格列净、I期的万格列净,等等。


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