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揭示雄激素受体在晚期前列腺癌中的作用

来源: | 2019-08-13 15:38:32 | 人气:

导读:前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌(腺泡腺癌)、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状

前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌(腺泡腺癌)、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上,因此,通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。发病随年龄而增长,其发病率有明显的地区差异,欧美地区较高,亚洲地区发病率较低。前列腺癌的发病率和死亡率仅次于肺癌,位居癌症死亡的第二位。在大多数病例中,前列腺癌在年龄较大的男性中发展缓慢,并不会导致死亡。

雄激素受体(AR)是细胞分化和前列腺癌产生的一种驱动因素,也是前列腺癌的一种常见的治疗靶标。大量的研究工作将这些正常和异常的细胞过程与mRNA转录相关联在一起;然而,雄激素受体调节转录后基因调控的程度仍然未知。

在一项新的研究中,来自美国弗雷德哈钦森癌症研究中心、华盛顿大学和纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员证实雄激素受体利用翻译复合物塑造细胞蛋白质组。他们发现雄激素受体是蛋白合成的一种负调节因子,并且鉴定出雄激素受体与体内翻译起始过程之间存在一种意想不到的关联性:这种受体的缺乏与增加的翻译起始相关联在一起。这是通过对翻译抑制因子4EBP1进行直接转录控制来介导的。这一观察结果有助于解释缺乏雄激素受体的晚期前列腺癌的快速生长。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“The androgen receptor regulates a druggable translational regulon in advanced prostate cancer”。

这些研究人员证实降低雄激素受体丰度会增加eIF4F翻译起始复合物的组装,从而促进增强的肿瘤细胞增殖。

此外,这些研究人员揭示了一个以富含鸟嘌呤的顺式调节元件为特征的促增殖性mRNA网络,这种顺式调节元件对eIF4F活性过高特别敏感。通过使用遗传手段和药物方法,他们证实eIF4F复合物的解离可逆转这种增殖程序,从而导致肿瘤生长减少和临床前模型中的存活率提高。

这些研究结果揭示了一种可药物靶向的相关性。在一类缺乏雄激素受体的前列腺癌中,这种相关性在功能上将mRNA转录过程和翻译起始过程关联在一起。


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