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国内首个TIGIT单抗:百济神州BGB-A1217即将启动I期临床

来源: | 2019-08-13 21:15:43 | 人气:

导读:作者:1°C 2019年08月08日,百济神州发布2019年二季度财报,更新了泽布替尼与替雷利珠单抗的病例开拓与注册搁浅,2019年百济神州也将迎来2款重磅制作品的上市,详细消息可至百济神州

作者:1°C 

2019年08月08日,百济神州发布2019年二季度财报,更新了泽布替尼与替雷利珠单抗的病例开拓与注册搁浅,2019年百济神州也将迎来2款重磅制作品的上市,详细消息可至百济神州官网查看。 

2019年08月07日,笔者把稳到(财报中有了批露) 百济神州在clinical trials登记一项BGB-A1217临床试验消息,即NCT04047862,音讯体现,该项临床约莫于2019年08月12日在澳大利亚创议,以评估替雷利珠单抗联合BGB-A1217在晚期实体瘤患者中的入手下手保险性、耐受性、药代动力学以及起源抗肿瘤活性。 

 

clinical trials 

BGB-A1217为百济神州斥地的一款靶向TIGIT的人源化单克隆抗体,该款药物是首个进入病例的外洋企业启示的TIGIT单抗,有一项PCT专利(WO2019129261A1)。 

 

欧洲专利局 

TIGIT,T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains,I型跨膜蛋白,该靶点抑制T细胞/NK细胞介导的肿瘤免疫激活,属于免疫搜检点。当前,此类抗体均处于病例早期,可评价的病例数据缺乏,属尚待POC的一类药物,多为会萃PD-(L)1单抗,罗氏全人源TIGIT单克隆抗体tiragolumab已进入II期临床,进度领先。 

本文将会首先总结百济神州单抗BGB-A1217的创造历程,末端将会概述该范围内的一些首要的临床斥地停留。 

一.BGB-A1217:经典杂交瘤武艺筛选,人源化单克隆抗体 

BGB-A1217已要求一项PCT要求,WO2019129261A1,优先权日为2017年12月30日,BGB-A1217的缔造过程总结主若是基于该PCT专利。 

BGB-A1217的发现,焦点内容: 

1. 杂交瘤技能:mu1217的发现 

1.1 植物试验免疫卵白 huTIGIT-ECD-mIgG2a 

huTIGIT胞外区,即全长的第1-141个氨基酸 

1.2 ELISA, FACS以及亚克隆筛选(略) 

1.3 杂交瘤细胞培育种植提拔及单抗纯化(略) 

1.4 杂交瘤测序 

通例法子,total RNA→cDNA→Vh/Vk PCR→测序 

1.5 亲与力测定 

BIAcore TM T-200 (GE Life Sciences) 

Table 3. Binding affinities of hybridoma antibodies by SPR 

 

末端,百济神州抉择了克隆mu1217做人源化! 

mu1217的序列消息: 

 

2. mu1217的人源化与基因工程:BGB-A1217 

基于CDR grafting和定点渐变,得到hu1217-2-2 ,即最终的BGB-A1217! 

Table 5 CDRs of hu1217 antibodies 

 

3. BGB-A1217的fictional assay本文不再讨论,请详见该专利。 

总结一下,BGB-A1217是通过经典的杂交瘤手艺挑拣,并通过人源化妙技获得的一款单克隆抗体药物,首款进入临床试验的国内企业斥地的TIGIT单抗! 

TIGIT简介: 

文献:I妹妹une checkpoint inhibitors in cancer therapy: a focus on T-regulatory cells 

 

Figure 5. Effects of anti-TIGIT and anti-TIM-3 Abs on Tregs. 

Some Tregs within the TME co-express TIGIT and TIM-3 and display superior suppressive functions. Antibodies targeting TIGIT and TIM-3 can inhibit the suppressive activity of TIM-3+ TIGIT+ Tregs on cytotoxic T cells, potentiating their power to eliminate tumor cells. [Color figure can be viewed at wileyonlinelibrary.com] 

其他文献 

1. The interaction of TIGIT with PVR and PVRL2 inhibits human NK cell cytotoxicity 

2. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells 

3. Vstm3 is a Member of the CD28 Family and an Important Modulator of T Cell Function 

4. A novel molecular interaction for the adhesion of follicular CD4 T cells to follicular dendritic cells 

5. Treg cells expressing the co-inhibitory molecule TIGIT selectively inhibit pro-inflammatory Th1 and Th17 cell responses 

二.TIGIT单抗:谁将会是first-in-class? 

 

Fig. 1 Mechanism of action of ongoing pre-clinical and phase I trial drugs 

备注:参考文献TIGIT: a novel immunotherapy target moving from bench to bedside 

正如上文所讲,当前TIGIT单抗均处于病例早期,其中基因泰克tiragolumab停留最快,但还没有揭橥安然性和无效性数据。 

临床阶段首要TIGIT抗体: 

 

数据主要参照文献TIGIT: a novel immunotherapy target moving from bench to bedside 

从各个企业在clinical trials挂号的试验音讯看: 

1. 各家TIGIT单抗均为离散用药,即笼络PD-(L)1单抗,自家有PD-(L)1单抗的用自己的,自己没有的就用Keytruda或Opdivo; 

2. etigilimab和MK-7684颁发过劈头病例数据,安全性、耐受性良好!相关信息在Google很容易便大要检索到,这里不再睁开。 

3. 此外,Celgene终止了与OncoMed Pharmaceuticals签署的对付etigilimab的开荒和谈,笔者料到这和百时美施贵宝收购Celgene有不一定关连。 

个人来说,TIGIT单抗均是处于早期临床,海内百济神州启迪的BGB-A1217也位列该类抗体启示的第一梯队,值得经久关注药物的启迪停顿,这几款抗体均有成为first-in-class的机遇。 

 


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